Una de las claves para la comprensión de los aspectos negativos del estrés es el concepto de medio interior (el ambiente interno del cuerpo), que fue avanzado por el gran fisiólogo francés Claude Bernard. En este concepto, describió los principios de equilibrio dinámico. En equilibrio dinámico, la constancia, un estado de equilibrio (situación) en el interior del cuerpo medio ambiente, es esencial para la supervivencia. Por lo tanto, los cambios externos en el medio ambiente o las fuerzas externas que modifican el equilibrio interno se debe a la reacción y compensación por el organismo, si es para sobrevivir.

El gran neurólogo Walter Cannon acuñó el término homeostasis para definir el equilibrio dinámico que Bernard había descrito. También fue el primero en reconocer que podría ser de estrés emocional y físico. A través de sus experimentos, se demostró la "lucha o huida" respuesta que el hombre y otros animales cuando comparten una amenaza. Además, Cannon localiza estas reacciones a la liberación de neurotransmisores de gran alcance de una parte de la médula y la glándula suprarrenal.

La médula suprarrenal secreta dos neurotransmisores, la epinefrina (también llamada adrenalina) y norepinefrina (noradrenalina), en la respuesta al estrés. La liberación de estos neurotransmisores da lugar a los efectos fisiológicos observados en la lucha o la huida de respuesta, por ejemplo, un rápido ritmo cardíaco, aumento de la vigilancia, etc.

Hans Selye, otro científico, que estudió los principios del estrés, amplió las observaciones de Cannon. Incluyó, como parte del cuerpo del sistema de respuesta de estrés, la glándula pituitaria, una pequeña glándula en la base del cerebro. Describió el control de esta glándula de la secreción de hormonas (por ejemplo, el cortisol) que son importantes en la respuesta fisiológica al estrés por la otra parte de la glándula suprarrenal conocida como la corteza.

En sus experimentos, Selye indujo a ratas en una variedad de maneras. Encontró típico y constante psicológico y físico respuestas a las situaciones adversas que se impusieron a las ratas. En ratas expuestas a estrés constante, señaló la ampliación de las glándulas suprarrenales, úlceras gastrointestinales, y atrofia de la respuesta inmune (defensa) del sistema. Hizo un llamamiento a estas respuestas de estrés de la adaptación general (adaptación) o síndrome de estrés. Descubrió que estos procesos, que fueron de adaptación (sana, ajuste apropiado) y normal para el organismo en alejar el estrés, podría llegar a ser muy similar a las enfermedades. Es decir, los procesos de adaptación, si son excesivas, podrían dañar el cuerpo. Aquí entonces es el comienzo de una comprensión de por qué el estrés, sobre estrés realmente, puede ser perjudicial, y por qué la palabra estrés se ha ganado una mala reputación.